PD-1抑制剂（免疫检查点抑制剂）自上市以来，就被众多肿瘤患者冠以“抗癌神药”的美名。

这样的别称，PD-1抑制剂确实当之无愧。因为它的出现，给许多晚期恶性肿瘤患者带来了“治愈”的可能，创造了抗癌史上绝无仅有的奇迹。

不过可惜的是，PD-1单药治疗的获益度仅为20-25%，也就是说，仍然有众多肿瘤患者使用免疫药物未见起效，无法从免疫疗法中获益。

为了让更多肿瘤患者成功从“抗癌神药”中获益，研究人员一直在尝试基于免疫抑制剂的联合治疗策略，最终，双免疫疗法的抗癌效果让人大吃一惊！

2022年，期刊《J Clin Oncol》上公布了题为“纳武利尤单抗加伊匹木单抗或单独使用纳武利尤单抗对比伊匹木单抗治疗晚期黑色素瘤患者的远期结局”的研究结果。

该研究将既往未经治疗的不可切除的III期或IV期黑色素瘤患者，按照1：1：1的比例随机分配成三组，即联合用药组（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）、单用纳武利尤单抗组和单用伊匹木单抗组，随访时间为6.5年。

研究结果显示，联合用药组、纳武利尤单抗组和伊匹木单抗组的中位OS（总生存期）分别为72.1个月、36.9个月和19.9个月。

BRAF突变型肿瘤患者的6.5年OS率分别为57%、43%和25%，BRAF野生型肿瘤患者的OS发生率分别为46%、42%和22%。在停止治疗的患者中，中位无治疗间隔分别为27.6、2.3和1.9个月。

患者治疗效果统计（总生存期、无进展生存期、缓解持续时间）

从各项数据来看，与单用纳武利尤单抗或伊匹木单抗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗的联合使用，能让晚期黑色素瘤患者获益更大。

因此，研究者得出结论，纳武利尤单抗加伊匹木单抗的联合使用，优于纳武利尤单抗或伊匹木单抗单药治疗。

除了黑色素瘤患者以外，非小细胞肺癌、肝癌也能用这样的双免疫疗法，且疗效喜人。

2023年，著名期刊《J Clin Oncol》公布了题为“在CheckMate 227中，纳武利尤单抗加伊匹木单抗与化疗作为转移性非小细胞肺癌一线治疗的五年生存结局”的研究数据。

研究结果显示，在至少61.3个月的随访中，纳武利尤单抗加伊匹木单抗与化疗相比，5年OS（总生存期）率为24% vs 14%（PD-L1≥1%人群）和19% vs 7%（PD-L1<1%人群），中位缓解持续时间为24.5个月 vs 6.7个月（PD-L1≥1%人群）和19.4个月 vs 4.8个月（PD-L1<1%人群）。

且纳武利尤单抗加伊匹木单抗停药后生存获益继续，5 年 OS 率为 39%（PD-L1 合并≥ 1%，< 1% 人群）。

除此以外，肝癌使用双免疫疗法的治疗效果数据也曾于2020年在期刊《 JAMA Oncol 》上公布。

此项研究将148名患者以 1：1：1 的比例随机分配到三个不同剂量的纳武利尤单抗+伊匹木单抗组（A、B、C组）进行试验。

最终，研究结果显示，A、B和C三组的ORR（客观缓解率）分别为32%、27%和29%，三组中共有7例患者完全缓解，A组为4例，B组为3例。

鲜明的数据对比，体现了免疫抑制剂1+1的良好治疗效果，给予肿瘤患者新的治疗思路。

在研究免疫抑制剂1+1治疗效果的同时，也有不少研究者把目光投向了免疫细胞治疗，开启了免疫抑制剂+免疫细胞治疗的探索。

2020年5月1日，帕博利珠单抗加同种异体NK细胞（自然杀伤细胞）在晚期非小细胞肺癌患者（NSCLC）中的应用研究结果，在期刊《Clin Invest》上公布，证实了免疫细胞联用免疫抑制剂治疗，可以让患者疗效更佳。

此项研究是为了探究帕博利珠单抗加同种异体NK细胞在既往接受过治疗的晚期NSCLC患者中的安全性和有效性，共纳入 109名非小细胞肺癌患者作为研究对象，并将其随机分配在A组和B组，A组为NK细胞联合PD-1药物治疗（帕博利珠单抗），B组为单用PD-1药物治疗（帕博利珠单抗）。

研究结果显示，患者总体客观缓解率(ORR)为27.5%，A组客观缓解率(ORR)为36.4%，B组客观缓解率(ORR)为18.5%。与 B组相比，A组客观缓解率翻了一倍！

患者肿瘤反应

A组患者的平均总生存期(OS)为15.5个月，中位总生存期(OS)为17.0个月，中位无进展生存期(PFS)为6.5个月，均明显长于B组患者。

患者生存期分析统计

而且，研究者还观察到A组CEA、Cyfra05-21和CA1等肿瘤标记物和循环肿瘤细胞（CTC）的水平都出现了显著降低。

治疗前和治疗后 90 天评估免疫参数、肿瘤标志物和 CTC

除此以外，在A组中，多疗程NK细胞输注组总生存期(18.5个月)优于单疗程NK细胞输注组(13.5个月)。

基于以上分析结果，研究人员得出结论：帕博利珠单抗（PD-1药物）加NK细胞疗法改善了既往接受过PD-L1晚期NSCLC治疗的患者的生存获益。

在2022年世界肺癌大会上，还曾报告过CIK（细胞因子诱导的杀伤性细胞）细胞疗法联合特瑞普利单抗（PD-1药物）治疗晚期非小细胞肺癌的安全性和有效性。

该研究共纳入25例患者作为研究对象，并将其分为特瑞普利单抗 + CIK组（A组）和特瑞普利单抗+CIK+化疗组（B组）。

研究结果显示，A组疾病缓解率为60%，疾病控制率为26.67%，B组疾病缓解率为33.3%，疾病控制率为55.56%。

CIK细胞疗法和NK细胞疗法都属于免疫细胞疗法，这两种疗法联用PD-1药物呈现的良好治疗效果，提示着免疫细胞疗法联用PD-1药物的治疗方案会成为肿瘤患者的治疗新突破。

这也意味着，与单用免疫抑制剂相比，免疫抑制剂联合免疫细胞疗法的治疗效果会更好。

上述研究结果，证明了联用免疫抑制剂或免疫细胞治疗，可以显著提高PD-1药物的获益度。

因此，对于部分单用PD-1药物疗效不佳的患者而言，双免疫治疗（免疫检查点抑制剂1+1、免疫检查点抑制剂+免疫细胞治疗）是其可行的尝试。

双免疫疗法的出现，给许多PD-1单药治疗获益低的肿瘤患者带来了希望，给这部分肿瘤患者提供了新的治疗选择，期待未来有更多新的治疗方案出现！

1、Wolchok JD, Chiarion-Sileni V. Long-Term Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab or Nivolumab Alone Versus Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol. 2022 Jan 10;40(2):127-137.

2、Lin M, Luo H, Liang S, Chen J, Liu A, Niu L, Jiang Y. Pembrolizumab plus allogeneic NK cells in advanced non-small cell lung cancer patients. J Clin Invest. 2020 May 1;130(5):2560-2569.

3、Brahmer JR, Lee JS, Ciuleanu TE. Five-Year Survival Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab Versus Chemotherapy as First-Line Treatment for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer in CheckMate 227. J Clin Oncol. 2023 Feb 20;41(6):1200-1212.

4、Yau T, Kang YK, Kim TY. Efficacy and Safety of Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma Previously Treated With Sorafenib: The CheckMate 040 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Nov 1;6(11):e204564. 

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