全世界每年估计有40万例新发肾癌（RCC）病例，导致17万人死亡。大约三分之一的RCC患者在初始诊断时出现转移性疾病，30-40%的局部肿瘤患者在手术后会出现转移。RCC通常对化疗和放疗等常规治疗方案耐药，靶向血管内皮生长因子（VEGF）药物的出现，提高了晚期RCC的生存率。先前的临床研究表明，接受阿昔替尼（靶向药物）治疗的晚期肾癌（mRCC）患者的中位无进展生存期（mPFS）为10.1个月。尽管抗血管生成药物如阿昔替尼已经改变了晚期肾癌的治疗格局，但一旦对治疗产生耐药性，肿瘤将进展，从而威胁患者的生命。因此，迫切需要确定更有效的治疗策略，以改善患者护理。免疫治疗的兴起，提供了晚期肾癌治疗的更多思考与选择。夏建川教授研究团队在之前1期临床研究表明，PD1-T细胞免疫疗法在晚期癌症（包括mRCC）患者中的可行性和低毒性。PD1-T细胞是夏建川教授团队的国家专利技术，即使用低剂量PD-1抗体激活NK、CIK或DC-CIK细胞，从而获得功能增强型T细胞，为肿瘤患者的免疫细胞治疗开辟了一种新的治疗模式。为此，研究团队在晚期RCC患者中进行了一项研究者发起的单臂2期研究，即阿昔替尼加PD1-T细胞联合治疗晚期肾癌。
从2016年5月至2019年3月，共纳入43名符合招募标准的晚期肾癌患者，36名患有透明细胞RCC，7名患有乳头状RCC。22例患者既往未接受过治疗，其他21例既往接受VEGF靶向治疗，其中10例（23.2%）使用舒尼替尼，7例（16.3%）使用索拉非尼，4例（9.3%）接受帕唑帕尼治疗。
所有入组患者均接受阿昔替尼和PD1-T细胞免疫治疗，直到疾病进展，出现无法耐受的毒性或医生或患者决定停药。患者接受至少4个周期的细胞输注，每个周期之间间隔1周。然后，每隔4周再进行2个周期的治疗。获得良好疾病控制的患者有资格每月接受一次细胞维持治疗。
临床研究招募人群及试验设计
根据RECIST v1.1评估患者的肿瘤反应和进展，在前6个月内每8周使用一次计算机断层扫描或磁共振成像，之后每12周使用一次。整个研究人群均接受阿昔替尼联合PD1-T细胞联合治疗，中位无病进展期（PFS）为14.7个月，6个月和12个月时无疾病进展的患者百分比分别为72.1%和62.1%。既往未接受治疗的亚组与既往接受靶向治疗的亚组的中位PFS分别为18.2个月和14.4个月，两组之间无统计学意义差异（P=0.07）。
既往接受靶向治疗的亚组在12个月时的PFS率为71.6%；既往未接受治疗的亚组在12个月时的PFS率为52.4%。透明细胞RCC和乳头状RCC的中位PFS分别为17.3个月和14.4个月。
接受阿西替尼联合PD-1激活的DC-CIK细胞治疗的临床结局
在整个人群中观察到的客观缓解率（ORR）为25.6%，包括1个完全缓解（CR）和10个部分缓解（PR），中位缓解持续时间为 18.2 个月。43例患者中有21例（48.8%）病情稳定（SD）；62.8%的患者经历了可测量的肿瘤大小减少。。初治亚群患者的ORR为31.8%，与VEGFR靶向TKI预处理亚群（19%）相比没有显著改善。同样，透明细胞RCC（ORR，27.8%）和乳头状RCC（ORR，14.3%）患者的ORR差异无统计学意义。大多数患者只有轻度（1-2级）不良事件，与先前报告的单药阿昔替尼相似。腹泻（48.8%）、掌跖红肿感觉迟钝（37.2%）、高血压（30.2%）和蛋白尿（25.6%）是最常见的不良事件（AE）。最常见的3-4级不良事件是高血压（11.6%）、掌跖红肿感觉迟钝（7.0%）、腹泻（4.7%）和蛋白尿（4.7%）。
在这项研究中，只有五名（11.6%）患者出现1级寒战和发烧，这与输注PD1-T细胞有关，并且在没有任何药物治疗的情况下自发恢复。任何患者均未出现与免疫相关的严重不良事件。此外，夏建川教授团队研究了阿昔替尼和PD1-T细胞的组合是否有助于外周血淋巴细胞免疫表型的变化以及血清细胞因子谱的变化。
分析表明，这项联合疗法表现出卓越的抗肿瘤免疫，包括增加淋巴细胞浸润和CD8+T细胞的细胞反应，这在获得长期生存获益的患者中体现最为明显。而在生存获益最小的患者中，外周CD8+T细胞中的TIM-3（癌症模型中T细胞耗竭的标志分子）百分比增加和血清水平免疫刺激细胞因子谱降低被确定为这种联合治疗的潜在耐药机制。
外周血淋巴细胞免疫表型和血清细胞因子谱分析
这项研究表明，阿昔替尼加PD1-T细胞的组合有助于改善未经治疗或靶向药物预处理的晚期RCC患者的临床结局。虽然这种联合治疗的反应率不高于单阿昔替尼，但在初治和既往治疗患者中的中位PFS均长于阿昔替尼单药治疗。
一般来说，大多数患者对联合治疗的耐受性良好。这些发现表明，阿昔替尼和PD1-T细胞的组合是安全的，可能是晚期RCC患者的潜在治疗选择。PD1-T细胞在其他实体瘤的临床研究与转化中广泛应用。最近的PD1-T细胞联合XELOX和贝伐单抗一线治疗晚期结直肠癌Ⅲ期临床研究，显著延长了患者的无病生存期和总生存期，已有多名患者实现完全缓解！1.The efficacy and safety of the combination of axitinib and pembrolizumab-activated autologous DC-CIK cell immunotherapy for patients with advanced renal cell carcinoma: a phase 2 study.Clin Transl Immunology.2021
声明：本文仅作健康科普，不能替代医院的检查和治疗。如有相关疾病，请及时去正规医疗机构就诊，谨遵医嘱。
