CAR-T细胞治疗在血液恶性肿瘤取得了巨大的成就。2017年，美国食品药物监督管理局（FDA）首次批准了两种CAR-T疗法。到目前为止，已有5种CAR-T疗法得到了批准。CAR-T细胞疗法作为癌症治疗方面革命性的生物技术产品，展现出未来征服癌症的卓越潜力。
CAR-T细胞治疗在血液恶性肿瘤中取得巨大成功，科学家将目光投向实体瘤领域，试图推进CAR-T在实体瘤的应用，造福更多肿瘤患者。
然而，使用CAR-T细胞治疗实体瘤涉及多个挑战，如CAR-T的肿瘤特异性抗原的选择问题、CAR-T细胞进入肿瘤组织的障碍以及如何克服肿瘤免疫抑制微环境等，为此，国内外研究人员都在致力于提出自己的解决途径，期待能有更进一步的突破。
PD-L1特异性CAR-T细胞结构
大大改善肿瘤治疗免疫抑制微环境
由T细胞介导的癌症免疫受到抑制途径和激活信号的密切调节。程序性死亡配体1（PD-L1）/程序性死亡-1（PD-1）是主要的免疫检查点之一。癌细胞表达PD-L1，与其在T细胞上表达的受体PD-1结合，导致T细胞效应功能、增殖和存活的下调，从而有助于逃避宿主免疫攻击。CAR-T是经过CAR修饰后的T细胞，同样受到相似的免疫抑制。
抗PD-1或抗PD-L1阻断治疗可以缓解T细胞的抑制，恢复肿瘤特异性T细胞功能。PD-L1/PD-1阻断单克隆抗体用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的开发和批准，取得了显著进展。壹加细胞治疗集团首席科学家夏建川教授团队研发了PD-L1特异性CAR-T细胞，设想PD-L1特异性CAR-T细胞将迁移到肿瘤病变并被激活，并特异性杀死PD-L1阳性肺癌细胞和髓源性抑制细胞（MDSC），从而大大改善免疫抑制肿瘤微环境并增强免疫治疗效果。临床前实验也验证，PD-L1特异性CAR-T细胞显示出有效的体外和体内抗肿瘤作用。
PD-L1特异性CAR-T细胞结构
为此，研究团队做了PD-L1特异性CAR-T细胞治疗非小细胞肺癌的Ⅰ期临床试验，并报告在临床试验输注人PD-L1特异性CAR-T细胞后如何监测非典型CRS并治疗的案例。一名61岁的男性，有40年的重度吸烟史，4年前诊断出晚期肺腺癌。经过免疫组化分析可知，大约20%的肿瘤组织PD-L1呈阳性，无EGFR突变。患者接受了多轮联合化疗，但病情仍在进展，未接受免疫检查点阻断治疗。入组临床试验后，进行PD-L1特异性CAR-T细胞治疗。患者第一次回输PD-L1 CAR-T细胞记为第0天；在第0，+3，+7天依次回输细胞总量（
106个细胞/kg）的10%、30%和60%。
随后，他在+21天没有任何已知原因的情况下出现发热（38-39°C）;发热持续2天，并伴有间歇性呼吸困难。患者在医生的指导下使用非处方非甾体抗炎药（NSAID）后不久康复。患者在第 +29 天回来进行预定随访。他的病情稳定，没有任何体征或症状恶化；胸部CT扫描显示肿瘤有轻微的缩小，显示疾病稳定（SD）。在外周血中检测到PD-L1特异性CAR-T细胞，占其外周血T细胞的3.30%。
接受CAR-T治疗后，显示疾病稳定
患者在第 +47 天再次出现发热和呼吸困难，发生非典型细胞因子风暴（CRS）。胸部 X 线和 CT 扫描显示，除了左上肺肿瘤轮廓外，双侧广泛肺部浸润。血清中的白细胞介素（IL-6）水平显著增加（>100倍）。病人立即被转移到重症监护室，在那里他接受了托珠单抗和甲泼尼龙的氧气和静脉输注。他的症状迅速改善，肺部炎症逐渐消退。
该研究给我们的启示：由于患者长期吸烟，出现慢性肺部炎症，PD-L1表达可能会随着炎症的增加而增加。高表达的PD-L1会引起PD-L1特异性CAR-T细胞的攻击，导致肺部炎症加重。由于PD-L1特异性CAR-T细胞引起的炎症和肺损伤的恶性循环被启动，这将是这种严重不良事件的基础机制。
因此，吸烟患者应被排除在涉及PD-L1特异性CAR-T细胞的临床试验之外。这项研究中PD-L1特异性CAR-T细胞治疗后产生非典型CRS，监测CRS并提供治疗，使患者病情稳定，为CAR-T细胞在恶性实体瘤治疗中的应用提供了不同的视角。壹加细胞治疗集团首席科学家夏建川教授团队在细胞治疗领域取得了三大成果：一、率先建立了免疫细胞（T细胞、NK细胞等）的标准制备工艺和临床应用规范，为规范我国免疫细胞治疗临床应用做出了重要贡献；二、自主研发PD1抗体激活的“功能增强型T细胞（PD1-T细胞）”，为肿瘤患者的免疫细胞治疗开辟了又一种全新的治疗模式；三、基于肿瘤抗原和分子靶点与肿瘤预后的相关性，首次制定肿瘤患者免疫细胞治疗纳入和疗效分子评估体系。在这项临床研究中，团队研发出PD-L1特异性CAR-T细胞产品，为CAR-T治疗实体瘤进行了前瞻性探索。
1. Severe delayed pulmonary toxicity following PD-L1–specific CAR-T cell therapy for non-small cell lung cancer.Clinical & Translational Immunology.2020
