免疫治疗出现以前，无EGFR/ALK敏感突变的晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗主要是以含铂双药化疗为基础的治疗方案，在部分患者中可增加贝伐珠单抗。
Pembrolizumab横空出世，根据KEYNOTE-001的研究数据，Pembrolizumab单药治疗肺癌显示出比化疗更好的生存益处。TPS≥50%人群的5年生存率超过25%，但TPS<1%，1-49%人群并不及高标人群。
为了进一步提高Pembrolizumab的适用范围，科学家进行了不断改进。在KEYNOTE-189试验中，Pembrolizumab联合培美曲塞/铂类显著提高了晚期非鳞状NSCLC患者的OS、和ORR，且不需要考虑患者的PD-L1表达高低。2019年ESMO ASIA大会上，KEYNOTE-407研究公布了中国亚组的分析数据，结果与全球分析一致，帕博利珠单抗联合卡铂/紫杉醇可为晚期鳞状NSCLC患者带来明显总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）获益。因此，Pembrolizumab联合化疗在国内获批用于转移性NSCLC患者的一线治疗。
PD-1单药治疗受限于PD-L1的表达情况，在与化疗联合治疗后，可以不受PD-L1表达的影响。免疫联合治疗越来越受到欢迎，甚至成为一线治疗的方案。但科学家们似乎永远不满足于现状，追求更近一层楼，有没有什么方法能让疗效更上一层楼呢？
2022年7月20日，中国研究团队在国际权威期刊《Clin Lung Cancer》上发表一项Ⅰb临床研究，首次将CIK细胞免疫治疗联合PD-1抑制剂加化疗治疗肺癌，研究结果表明CIK细胞联合PD-1抑制剂和化疗在晚期NSCLC中具有良好的耐受性和令人鼓舞的疗效。
常规化疗可以介导肿瘤细胞对过继性T细胞转移的敏感性，化疗可以诱导肿瘤细胞自噬；另一方面，CIK细胞可以逆转化学抗性，使肺癌细胞对化疗药物重新敏感。
与预先存在的肿瘤浸润淋巴细胞相比，CIK细胞作为外来T细胞可能具有更强的杀伤肿瘤细胞的能力。CIK细胞可能在某种程度上将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。这些发现表明，在化疗加PD-1抑制剂的基础上加入CIK细胞免疫疗法可以进一步提高疗效。这是一项单中心、开放标签、1b期临床试验，共纳入34名 IIIB/IIIC/IV 期无 EGFR/ALK/ROS1 突变的鳞状或非鳞状 NSCLC患者，其中19名患有鳞状NSCLC，15名患有非鳞状NSCLC，Ⅳ期28例（82.4%），其中脑转移3例，肝转移3例，骨转移7例。在 32 名患者中评估了PD-L1 表达和 CD8 + TIL 密度，15 名 (44.1%) 患者的基线肿瘤 PD-L1 表达为 1% 或更高。患者接受Sintilimab（PD-1抑制剂）、卡铂、培美曲塞（非鳞状患者）或紫杉醇（鳞状患者）和自体CIK细胞。到2021年8月31日，中位随访时间为14.4个月。在34名患者中，2名达到CR，5名CMR和21名PR。34名患者的客观缓解率（ORR）为82.4%，疾病控制率（DCR）为100%。在鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌组中进行了亚组分析，在15个非鳞状细胞癌中的14个评估了客观反应，在 19例鳞状细胞癌患者中有14例。3例脑转移患者中，2例达到CR和1例为SD。截至截止日期，3例患者仍在持续缓解，无新患者发生脑转移。34例患者中有32例肿瘤缩小，其中15例（44.1%）肿瘤缩小超过50 %。所有患者的中位PFS为19.3个月，非鳞状患者未达到，鳞状患者中位PFS分别为17.0个月。所有患者和非鳞癌患者的中位OS均未达到，鳞癌患者的中位OS为20.3个月。对比PD-1+化疗
CIK+PD-1+化疗，优势在哪？
在KEYNOTE-189、KEYNOTE-407、ORIENT-11和ORIENT-12的3期试验中，治疗相关的不良事件（TRAE）为98.2%至99.8%，3级或以上TRAE 为61.7%至86.6%，免疫相关不良事件（irAE）为22.7%至48.5% ，3级或以上irAE为5.6%至15.7%，导致死亡的TRAE为2.3%至10.8%。在该试验中，TRAE、3 级或以上 TRAE、irAE、3 级或以上 irAE 和导致死亡的 TRAE 分别为 94.1%、64.7%、32.4%、11.8%和2.9%。这些发现表明，在PD-1抑制剂加化疗中添加CIK细胞不会增加TRAE、irAE和死亡率。
未达到：临床试验随访时间结束时，超过一半的患者还活着，说明试验结果超预期
从上述比较中可知，无论是鳞状患者还是非鳞状患者，在Sintilimab加化疗后增加CIK细胞，在ORR、中位PFS、中位OS上，相较PD-1加化疗，均提升了接近一倍的效果！总之，这项1b期研究取得了令人鼓舞的疗效，为CIK细胞免疫疗法与PD-1抗体Sintilimab联合化疗在先前未治疗的晚期NSCLC患者中的安全性和有效性提供了证据。该项目由国家重点技术研发计划2018YFC1313400（夏建川）等支持，在肿瘤免疫治疗领域，中国研究也处于世界前列，期待越多医学研究惠及大众。基于此优秀的数据，中国研究团队正在进行一项大样本、多中心随机化的2期试验，以进一步验证这些发现。（CCICC-002b ClinicalTrials.gov编号，NCT04836728）参考文献：
1.A Phase IB Trial of Autologous Cytokine-Induced Killer Cells in Combination with Sintilimab, Monoclonal Antibody Against Programmed Cell Death-1, plus Chemotherapy in Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.Clin Lung Cancer. 2022 Jul 21;S1525-7304(22)00153-X.
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