肿瘤治疗的第三次革命——免疫疗法，你真的了解吗？

肿瘤免疫治疗是通过主动或被动方式使机体产生肿瘤特异性免疫应答，发挥其抑制和杀伤肿瘤细胞功能的治疗方法，具有特异高效、使机体免于伤害性治疗等优点。

和手术、靶向、放化疗等传统的治疗方法本质不同，免疫疗法不是直接杀死癌细胞，而是调动体内能识别肿瘤的免疫细胞，提高人体内的免疫系统作战能力，靠它们来间接杀灭和控制癌症，副作用小，安全有效。

随着肿瘤免疫学理论的深入研究和技术的不断进步，其有望实现根治肿瘤的新突破、成为肿瘤治疗的主流方法。

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目前，免疫疗法主要有五种：

1、分子靶向治疗；

2、免疫检查点抑制剂（PD-1/L1和CTLA-4抑制剂)；

3、过继性免疫细胞治疗(CAR-T、TIL、NK、CIK/DC-CIK)；

4、细胞因子疗法；

5、肿瘤疫苗(provenge/cimavax等)。

分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号转导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这些恶性生物学行为的发生，从而达到控制肿瘤细胞生长，甚至使肿瘤完全消退的一种全新的治疗模式。具有较好的分子和细胞的选择性，能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤。

分子靶向治疗药物按药物本身性质特点，主要分两类：单克隆抗体和小分子化合物。

单克隆抗体是生物靶向治疗的主要手段之一。作为分子靶向治疗的核心环节的靶向治疗抗体,经历了鼠源性单克隆抗体、嵌合型单抗、人源化抗体及全人源抗体等阶段,已成为临床研究的热点及肿瘤临床治疗的重要手段。

使用单克隆抗体治疗癌症的研发状况

免疫检查点分子(immune cheeckpoint)是免疫系统中起抑制作用的调节分子，其对于维持自身耐受、防止自身免疫反应、以及通过控制免疫应答的时间和强度而使组织损伤最小化等至关重要。免疫检查点分子表达于免疫细胞上，将抑制免疫细胞功能，使机体无法产生有效的抗肿瘤免疫应答、肿瘤形成免疫逃逸。

与肿瘤相关的免疫检查点分子主要有：PD1、CTLA4、Tim3和LAG3，目前研究较多的为PD1、CTLA4。

免疫检查点抑制剂就是针对相应的免疫检查点研发的一些单抗类药物，其主要作用为阻断表达免疫检查点的肿瘤细胞与免疫细胞之间的作用，从而阻断肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用。

目前，国内已有8款免疫检查点抑制剂上市，包括4款国产PD-1，2款进口PD-1和2款进口的PD-L1。2021年，国家医保局更是给众多肿瘤患者带来劲爆消息，4款国产PD-1均有部分适应症进了医保。 

过继细胞免疫疗法(adoptive cellular immunotherapy,ACI或AIT)，是指向肿瘤患者转输具有抗肿瘤活性的免疫细胞（特异性和非特异性的），直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞。

细胞免疫疗法一直是肿瘤生物治疗中最活跃的领域，对细胞免疫功能低下的患者，如大剂量化疗后、放疗后、骨髓移植后、病毒感染导致免疫细胞数量下降及功能损伤的患者，尤其是对患血液/免疫系统肿瘤的患者更为适合。

①抗原受体T细胞(CAR-T)疗法

从患者血液中提取免疫淋巴T细胞，应用基因工程技术将其改造，使得T淋巴细胞和肿瘤细胞抗原结合，同时增强T淋巴细胞的抗肿瘤活性，再回输到病人体内，特异性的攻击杀死患者体内癌细胞。

既然提取的是T淋巴细胞，所以最常用的适应症也是血液疾病——淋巴瘤的治疗，跟能从CAR-T细胞免疫中获益。

目前获批上市的CAR-T疗法有四种：靶向CD19的Kymriah和Yescarta、Tecartus、Breyanzi。

当然，很多临床试验也开始着手于实体瘤，比如胃癌、胰腺癌、晚期肝癌等。

②肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)疗法

将肿瘤组织中分离出浸润淋巴细胞，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输，特异性识别肿瘤细胞。

看起来和CAR-T细胞疗法原理差不多，但是本质有不同。CAR-T细胞是血液淋巴细胞，TILs的T细胞是直接来肿瘤组织的T细胞，且可应用于实体瘤。

TILs最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、乳腺癌、肺癌、胆管癌、头颈鳞状细胞癌等实体瘤方面取得显著疗效！

③自然杀伤细胞(NK)疗法

NK细胞在全身血管行使免疫监视功能，能在第一时间发现并启动免疫防御功能，迅速杀死病变、癌变的细胞，因此被公认为抗癌第一道防线。与其他抗癌的免疫细胞相比（如T细胞或DC细胞），NK细胞杀灭肿瘤和病毒感染细胞的作用更强、更有效。

主要涵盖了急性髓系白血病、神经母细胞瘤、恶性胶质瘤、B细胞淋巴瘤、肝癌、胰腺癌、胆管癌等。但是由于NK细胞疗法目前较多处于临床试验阶段。

④细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)疗法

CIK细胞是一种新型的免疫活性细胞，增殖能力强，细胞毒作用强，具有一定的免疫特性。由于该细胞同时表达CD3和CD56两种膜蛋白分子，故又称为NK细胞(自然杀伤细胞)样T淋巴细胞，兼具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性。

截至2020 年上半年 ，美国临床试验数据库(ClinicalTrials.gov)显示，CIK/DC-CIK细胞治疗的相关临床研究有108项，其中非洲1项、东亚87项、欧洲5项、中东1项、北美5项、美国5项、东南亚4项。涉及的疾病主要包括胰腺癌、胃癌、食管癌、 膀胱癌、难治性非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、肺癌、 肝癌、肾癌、三阴性乳腺癌、急性白血病、B细胞淋巴 瘤等实体瘤和血液瘤。

目前在抗肿瘤免疫治疗中常用的细胞因子有IL-2、IL-12、INF-γ和TNF等。

主要通过下列机制发挥其杀瘤效应：

①上调免疫细胞的表面分子和受体的表达和分泌；

②增强机体的免疫监视功能，促进T细胞的增殖分化和CTL的成熟，刺激B细胞产生抗体，提高NK细胞活性等产生抗肿瘤免疫应答；

③促进免疫效应细胞释放淋巴毒素和效应分子杀伤肿瘤；

④促进肿瘤细胞表达MHC分子，增强肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞的敏感性；

⑤某些细胞因子具有直接破坏肿瘤细胞和促使其发生凋亡的作用，如TNF。

肿瘤疫苗是广大人民群众最希望看见的。疾病例如乙肝、麻疹等能靠疫苗激活人体免疫系统来预防疾病，那猜测癌症是不是也可以靠激活免疫系统来预防癌症呢？比如，目前已经很成熟的“HPV疫苗”。

目前全球首个也是目前唯一一个获得美国食品和药物管理局(FDA)批准的肿瘤疫苗是Provenge(sipuleucel-T)。还有树突状(DC)细胞疫苗，也在许多临床试验中取得了重大突破。

以下疫苗正在处于研究当中：

①黑色素瘤：TLPLDC疫苗 

②胶质母细胞瘤：AV-GBM-1疫苗 

③肾癌：ilixadencel疫苗

④卵巢癌：DCVAC/OvCA疫苗

⑤肺癌：CCL21-树突疫苗

⑥脑瘤：DCVax-L疫苗

⑦淋巴瘤：树突疫苗

⑧乳腺癌：Her2脉冲树突细胞疫苗