吸烟和不吸烟者得的肺癌，是“两种病”
随着人们健康意识的提高，全球肺癌发病率已有下降趋势。此前，国际癌症研究机构公布的数据显示，乳腺癌已取代肺癌成为全球发病率最高的肿瘤。
不过，一些调查显示，吸烟肺癌患者的数量虽然持续下降，但是不吸烟人群尤其是女性，似乎成为了新的肺癌高危人群。例如，中国80%的女性肺癌患者从不吸烟。
当然，这并不意味着吸烟没有危害。相反，吸烟和不吸烟肺癌其实是“两种病”。早在 2009 年的时候，约翰斯霍普金斯大学的研究人员就发现，吸烟者和非吸烟者所得肺癌有着显著的差别。
具体来说，不吸烟肺癌患者大多属于肺腺癌类型，携带EGFR突变，对于靶向治疗敏感，预后非常好。相比之下，吸烟肺癌患者肿瘤突变负荷较高， EGFR突变比例较低，肺鳞癌占比较高，对于靶向治疗不敏感，预后较差。
女性不吸烟，为什么还会得肺癌？
一般来说，致癌风险因素分两类：内源和外源。内源不可控，主要是遗传因素和年龄；外源可控，主要是生活习惯和环境，如二手烟、空气污染、雾霾、室内油烟等。
内源因素无法改变，但往往并不直接致癌，而是让一个人更容易受到各种外源因素影响而产生癌变；而外部因素虽然能解释部分不吸烟人群肺癌的发病，但是依旧很难解释不吸烟人群罹患肺癌的真正原因。
揭示不吸烟肺癌的基因特征和起源
在国际杂志《Nature Genetics》上发表了一篇题为"Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers"的研究报告中表示，对无吸烟史的人群的肺癌进行全基因组分析结果发现， 大部分肿瘤都是由机体自然过程所引起的突变而引发。
图片来源：《Nature》官网
美国国立卫生研究院下属国家癌症研究所癌症流行病学和遗传学大佬Maria Teresa Landi博士带领的研究团队，通过对232个从不吸烟肺癌患者进行高覆盖全基因组测序，并对肿瘤基因组突变特征进行分析发现，从不吸烟患者的肺癌主要起源于机体自然增殖过程中积累的DNA损伤。同时，研究人群还鉴定出3种不同的肺癌亚型，建议其接受不同的治疗方案。
图片来源：National Cancer Institute
首先是占比最高(49.6%)的Piano亚型。这类亚型肿瘤的发生似乎与祖细胞激活有关，具有恶性程度低、生存率高、突变负荷低、生长缓慢等特点，中位潜伏期长达 9.2 年，具有许多不同驱动突变，因此早期发现、及尽早接受治疗非常重要。
随后是Mezzo-forte和forte亚型。这两种亚型往往具有特定的染色体变化以及EGFR等驱动基因突变，肿瘤生长往往较快，forte亚型还表现出全基因组加倍特征，这是吸烟肺癌患者中常见的基因组特征。这两种亚型，中位潜伏期均非常短，但对于靶向治疗敏感，预后较好。
结语与展望
文章中，研究人员首次描述了LCINS的3种分子亚型。相关研究结果揭示了不吸烟肺癌人群肿瘤的基因组特征和起源，也证明了从不吸烟者肺癌中同样存在较强的异质性和多样性，也为后期开发更加精准的临床治疗方法提供了新的线索思路和理论依据。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41588-021-00920-0
https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-study-illuminates-origins-lung-cancer-never-smokers
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