权威发布 | 干细胞移植规范化治疗肝硬化失代偿专家共识(2021)

肝硬化失代偿期是指各种慢性肝脏损害所导致的肝病晚期阶段，以门静脉高压和肝功能严重损伤为特征，患者常因并发腹水、原发性腹膜炎、消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征及脓毒症等导致多脏器功能衰竭而死亡。

对于肝硬化失代偿期患者的治疗，主要是针对病因的药物、抗肝纤维化药物及补充白蛋白、利尿、内镜硬化或套扎、血液净化(人工肝)、血管介入等对症治疗。

这些治疗虽然可以有效延缓患者疾病的进展，但无法完全逆转所有患者的肝脏功能减退。目前，肝移植仍然是治疗失代偿肝硬化最有效的手段。但由于供体肝脏来源缺乏，只有少数患者能得到移植治疗。

我国2018年共完成肝移植手术6272例，远不能满足失代偿期肝硬化治疗的临床需求。

2005年，德国学者首次将干细胞用于肝病治疗，证实干细胞可以促进肝脏再生。随后，国内外学者进行了大量干细胞移植治疗肝脏疾病的临床探索研究。

2014年，中华医学会医学工程学分会干细胞工程学组发布了我国第1个干细胞移植规范化治疗失代偿期肝硬化的专家共识。

共识发布以来，干细胞移植治疗失代偿期肝硬化的临床证据不断积累。国家卫生健康委员会和国家药品监督管理局也陆续颁布了有关干细胞临床研究的指导政策，以规范并促进干细胞治疗临床研究及转化应用。

为了进一步规范化、科学化和标准化我国干细胞移植治疗失代偿期肝硬化的临床研究，中华医学会医学工程学分会干细胞工程学组组织有关专家对干细胞移植规范化治疗失代偿期肝硬化进行论证，更新共识，以期对今后的干细胞移植治疗失代偿肝硬化的临床工作提供参考和指导。

一、临床应用的总体要求

干细胞移植治疗肝硬化失代偿期的临床研究，应在2015年国家卫生和计划生育委员会(现国家卫生健康委员会)和国家食品药品监督管理总局(现国家药品监督管理局)发布的《干细胞临床研究管理办法(试行)》、《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》和《关于开展干细胞临床研究机构备案工作的通知》的政策指导下进行，临床机构、干细胞产品制备机构及干细胞产品、临床治疗方案都应满足以上政策的条件要求。

二、临床应用规范

1.临床方案

干细胞移植治疗肝硬化失代偿期的临床方案应尽可能采用随机对照试验(RCT)。以往的研究中多数干细胞移植治疗肝硬化失代偿期的研究为病例报告、队列观察研究、单臂研究，近年来陆续有一些随机对照临床研究的报道。但是总体而言，现有临床研究的证据质量等级仍然有待提高。

因此，良好的RCT是干细胞移植治疗肝硬化失代偿期临床研究优先推荐的设计方法；可采用安慰剂联合最佳支持性治疗作为对照；应尽可能采用盲法；双盲或单盲的RCT可以消除受试者的基线差异、减少偏倚，有利于客观评价干细胞移植的治疗效果。

2.适应证

根据以往研究，干细胞移植治疗肝硬化常见的适应证包括：

(1)慢性病毒性肝炎：HBV、HCV、HDV等。

(2)酒精性肝病(ALD)。

(3)免疫性肝病：原发性胆汁性胆管炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎等。

(4)非酒精性脂肪性肝病(MAFLD)。

(5)遗传代谢性肝病：Wilson病、α1-抗胰蛋白酶缺陷症等。

(6)其他原因所致肝硬化：系统性疾病所致肝硬化和隐源性肝硬化等。

3.纳入/排除标准

现有干细胞移植治疗肝硬化失代偿期的临床探索研究，在研究设计、治疗人群、干细胞类型、干细胞移植方法及试验终点等方面存在显著差异，所采取的纳入/排除标准差别较大。制定纳入/排除标准可参考以往的RCT研究。

4.干细胞类型的选择

主要有6种：自体骨髓干细胞、自体外周血干细胞、自体脂肪间充质干细胞、异基因脐血干细胞、异基因间充质干细胞和胚胎干细胞。这些干细胞都已经在肝硬化失代偿期患者的治疗中进行过临床应用探索研究，并还需要进一步深入研究。

5.干细胞移植的术前准备

签署知情同意书→术前化验检查→患者术前准备→其他术前准备。

6.干细胞移植的方法

经肝动脉移植、经门静脉移植、肝内注射、脾脏注射、外周静脉输注等。

7.干细胞移植的剂量和次数

(1)根据以往研究，干细胞移植每次使用的干细胞数量为1×10⁵~1×10⁷/kg，可根据干细胞的类型和移植途径进行调整。

(2)经有创途径(肝动脉、门静脉和肝内注射等)进行干细胞移植一般只进行1~2次移植，若移植2次，一般中间间隔1个月；而经外周静脉移植可多次移植。

8.干细胞移植的术后处理

(1)术后24h内密切观察患者生命体征，必要时进行心电、血压检测。

(2)经有创途径进行干细胞移植者应卧床、制动，密切观察穿刺部位有无出血和血肿，并关注患者有无并发症及血流动力学改变。

(3)密切监测患者血常规、凝血和肝生化指标等变化情况。

9.术后随访

可在患者干细胞移植后1、3、6、12个月进行随访，之后每1年随访1次。具体随访计划应根据研究人群、干细胞类型和研究终点合理制定。根据以往研究结果和国家干细胞政策要求，建议对自体非间充质干细胞移植患者至少随访1年以上，对于间充质干细胞或者异体干细胞进行不少于2年的随访，以观察成瘤性等迟发性安全风险。

三、研究重点

1.加强干细胞移植治疗肝硬化失代偿期系统性研究

以往的干细胞移植治疗失代偿期肝硬化的研究多数为单中心、小样本研究，高质量的随机双盲对照研究很少。虽然这些研究为干细胞移植的疗效提供了初步证据，但仍需更高等级证据明确干细胞移植的效果。国内已经有123家研究机构通过了干细胞临床研究机构的备案，应广泛合作开展多中心随机盲法对照临床试验，提高我国干细胞治疗在肝病领域的国际影响力。

2.继续探索新的干细胞类型

国内外动物实验和临床前试验已经对多种类型干细胞在肝病领域的作用进行了研究，很多新的干细胞产品已经完成临床前研究。如：异体脂肪间充质干细胞、异体骨髓间充质干细胞、月经血间充质干细胞、牙髓间充质干细胞、胎盘间充质干细胞、原始间充质干细胞、诱导多能干细胞、肝细胞祖细胞等。这些新的干细胞有可能对肝硬化失代偿期患者有治疗效果，应鼓励开展新型干细胞的临床前研究和Ⅰ期临床研究，加快干细胞的临床转化。

3.继续优化干细胞移植治疗肝硬化失代偿期的方案

干细胞移植治疗失代偿期肝硬化，目前国际没有公认的治疗方案。细胞类型的选择、细胞剂量、移植途径、适宜人群等问题都有待研究确定。参考既往的研究开展量效关系、移植方法比较、不同干细胞之间比较的临床试验，将有助于进一步明确治疗肝硬化失代偿期的最佳干细胞移植方案。

4.继续深化细胞移植治疗肝硬化的机制研究

干细胞在肝脏疾病中的作用机制虽然有大量的基础研究和动物研究数据，但其在人体的作用机制仍不清楚。干细胞移植后在人体内的分布、分化及作用还需明确。我国学者已经积累了一定数量的肝硬化干细胞移植临床研究的数据和标本。利用这些标本和数据，并在此基础上进一步深入研究干细胞移植后在人体内发挥作用的分子机制，对于将来研发更安全更有效的治疗方法具有重要作用。

四、展望

综上所述，干细胞移植治疗失代偿期肝硬化虽然处于起步阶段，但是已经显现出了光明前景。既往临床探索研究之间的巨大差异，使得获取准确可靠的数据分析相当困难。只有在国家相关政策指导下，进一步规范干细胞产品的制备和质控，设计并开展高质量的临床试验，以生存期或肝脏组织学变化等临床终点为观测指标，并且密切关注干细胞移植的短期及长期安全性，才能推动干细胞移植成为规范治疗肝硬化失代偿期的有效措施。