慢阻肺，全称慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)，是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和（或）肺气肿，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见和多发的慢性疾病。
世界卫生组织资料显示，全球约有2.1亿COPD患者，每年有300多万患者死亡。COPD致残率和病死率很高，全球40岁以上发病率已高达9%～10%。
就我国情况而言，如果吸烟和空气污染状况不能得到有效控制，到2030年COPD患者将达300多万。与此同时，随着中国人口老龄化，预计到2050年，中国60岁以上老年人口将达到4.98亿。
01
慢性阻塞性肺病的发病因素
一般认为与慢支和阻塞性肺气肿发生有关的因素都可能参与慢性阻塞性肺病的发病。
已经发现的危险因素大致可以分为两类：
（1）外因（环境因素）：吸烟，粉尘和化学物质的吸入，空气污染，呼吸道感染及社会经济地位较低的人群（可能与室内和室外空气污染、居室拥挤、营养较差及其他与社会经济地位较低相关联的因素有关）。
（2）内因（个体易患因素）：遗传因素，气道反应性增高，在怀孕期、新生儿期、婴儿期或儿童期由各种原因导致肺发育或生长不良的个体。
02
慢性阻塞性肺病的临床表现
1.症状
（1）慢性咳嗽：常为最早出现的症状，随病程发展可终身不愈，常晨间咳嗽明显，夜间有阵咳或排痰。当气道严重阻塞，通常仅有呼吸困难而不表现出咳嗽。
（2）咳痰：一般为白色黏液或浆液性泡沫痰，偶可带血丝，清晨排痰较多。急性发作期痰量增多，可有脓性痰。
（3）气短或呼吸困难：慢性阻性肺疾病的主要症状，早期在劳力时出现，后逐渐加重，以致在日常生活甚至休息时也感到气短。但由于个体差异常，部分人可耐受。
（4）喘息和胸闷：部分患者特别是重度患者或急性加重时出现的。
（5）其他：疲乏、消瘦、焦虑等常在慢性阻塞性肺疾病病情严重时出现，但并非慢性阻塞性肺疾病的典型表现。
2.体征
（1）视诊：胸廓前后径增大，肋间隙增宽，剑突下胸骨下角增宽，称为桶状胸，部分患者呼吸变浅，频率增快，严重者可有缩唇呼吸等。
（2）触诊：双侧语颤减弱。
（3）叩诊：肺部过清音，心浊音界缩小，肺下界和肝浊音界下降。
（4）听诊：双肺呼吸音减弱，呼气延长，部分患者可闻及湿性啰音和（或）干性啰音。
随着年龄的增加，肺纤维化、慢阻肺的发病率也将逐步上升，并且这些疾病的发生发展与衰老有着密不可分的联系，在衰老过程中的一些组织结构和分子表型变化可能参与了此过程。
03
慢阻肺患者细胞衰老机制
细胞衰老通过至少两种非互斥的机制促成慢性阻塞性肺疾病。
首先，在慢性阻塞性肺疾病中，上皮细胞和内皮细胞凋亡增多，造成肺泡壁中细胞的损失，此时发生涉及细胞增殖的补偿机制，以消除肺泡细胞的丢失。当细胞衰老发生时，增殖能力丧失，平衡倾向于细胞凋亡并由此形成慢性阻塞性肺疾病。
其次，有证据表明细胞衰老与炎症之间存在密切关系，衰老细胞可表现出NF-κB的活化，以及释放各种炎性细胞因子，导致炎症增强。
这些与衰老相关的促炎机制在人肺组织中得到了证实。有研究发现在p16阳性的Ⅱ型肺泡上皮中，TNF-α表达量与对照组相比明显增加，并且这种p16阳性细胞的衰老程度与慢性阻塞性肺疾病炎症严重程度之间也存在着正相关性。
此外，细胞衰老也被证明与特发性肺纤维化的发病密切相关。Hecker等发现，老年肺纤维化小鼠模型的肺部存在着异于正常数量的衰老和抗凋亡的肌成纤维细胞，并且还证明了这些细胞在持续肺纤维化中起关键作用（见图1）。
研究表明，支气管上皮衰老也是特发性肺纤维化进程的关键因素，其与患者支气管上皮的再上皮化密切相关，并且这种再上皮化可被SIRT6拮抗。
图1：IPF发病机制示意图。随着时间的反复损伤导致修复过程的不适应，其特点是AEC2s凋亡、增殖和上皮间质串扰(a)和随后的成纤维细胞、肌成纤维细胞增殖和细胞外基质的积累(b)。
衰老过程中也伴随着干细胞的衰老和耗竭，而这种干细胞耗竭现象对组织和器官的修复存在着严重不利影响，这也使得老年动物肺部在内外刺激的作用下更容易发生纤维化。
04
慢阻肺的治疗瓶颈
目前肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)治疗方式主要有：
（1）非药物管理：肺康复、补充氧气、手术治疗。
（2）药物管理：糖皮质激素、免疫抑制剂、 支气管扩张剂和靶向药物。
但是，这些治疗方法存在一些弊端。
对于非药物管理，患者很少能够按照要求进行肺康复训练，肺移植的来源和排斥反应都是很大的问题。
对于药物管理，糖皮质激素和免疫抑制剂的应用会导致诸多并发症，且无法逆转已经存在的病变，支气管舒张剂的使用未被证实可以有效延长患者的生存期以及具有靶向药物局限性。
大量理论与实践的研究证实：干细胞促进了再生医学的发展，在对抗重大疾病，颠覆药物治疗、手术治疗等传统医学模式具有不可估量的作用。与此同时，为慢性阻塞性肺疾病患者带来了新的治疗方法。
05
间充质干细胞治疗慢阻肺
从目前已有的研究来看，间充质干细胞主要从5个方面对肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病起作用。
图2 间充质干细胞移植治疗慢性阻塞性肺疾病和肺纤维化的效果和机制
研究表明，肺疾病伴随端粒的改变，特发性肺纤维化患者通过间充质干细胞治疗可减少其端粒的损耗，并改善患者的病情。
间充质干细胞可能通过减少肺泡上皮细胞、成纤维细胞等端粒的磨损，来延缓肺部疾病的进展，改善肺功能。
衰老过程中逐渐增强的氧化应激是导致肺疾病的重要因素。减轻氧化应激，可以改善肺组织的衰老、减少肺疾病的发生、延缓慢性肺病的进展。
研究发现，间充质干细胞对组织的过度氧化应激有明显的改善作用。活性氧是细胞活动中消耗氧气而产生的物质，其与氧化应激密切相关。
Liu等发现骨髓间充质干细胞可有效减少肺损伤大鼠肺组织中的活性氧，减轻肺部损伤。
Huang等研究发现骨髓间充质干细胞植入的肺纤维化小鼠模型肺组织中超氧化物歧化酶活性和总抗氧化活力显著增加，表明间充质干细胞可减轻肺组织氧化应激。另外，丙二醛和血红素氧合酶1是两种相拮抗的物质，前者具有增强氧化应激的作用，而后者则具有抗氧化应激和保护细胞的功能。
间充质干细胞可作为已耗竭干细胞的一种补充，通过抗凋亡的作用，治疗肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病。
目前，已有报道称骨髓间充质干细胞在体内外都可分化为肺泡上皮细胞，且能在肺部定植。
Huang等发现通过静脉植入骨髓间充质干细胞能减轻肺纤维化大鼠肺纤维化的程度，并且能定植在模型大鼠肺部，分化为Ⅱ型肺泡上皮。
Liu等发现，植入小鼠肺损伤模型的人脐带间充质干细胞能发挥抑制细胞衰老和凋亡的作用，肺组织中有间充质干细胞定植。另外，间充质干细胞还可在特定部位分泌各种因子来抑制衰退，修复肺组织(见图3)。
图3：间充质干细胞在肺部分泌细胞因子。间充质干细胞在肺部分泌肝生长因子和血管内皮生长因子， 促进肺部损伤的修复。
肺疾病与机体免疫力下降、免疫调节失衡密切相关。间充质干细胞的低免疫原性和免疫调节作用已经得到公认。
Gupta等证明间充质干细胞移植能降低慢性阻塞性肺疾病小鼠肺泡灌洗液炎症因子TNF-α水平，上调抗炎因子IL-10水平，并且可有效改善内毒素造成的肺损伤。
Jackson等发现间充质干细胞可通过隧道纳米管样结构将自身的线粒体转移到巨噬细胞内，从而调节巨噬细胞的功能，使其吞噬细菌的能力增强(见图4)。
图4：间充质干细胞通过隧道纳米管样结构向巨噬细胞转移线粒体。
在肺疾病中，细胞外基质发生明显改变。已有多项研究表明间充质干细胞可作为调节细胞，改善细胞外基质的病理性改变。
Fikry等在经间充质干细胞治疗的大鼠肺纤维化模型中找到胶原蛋白沉积减少的证据。另外，间充质干细胞也可通过降低胰蛋白酶的活性，逆转基质金属蛋白酶9、基质金属蛋白酶12的表达从而调节慢性阻塞性肺疾病模型中肺部细胞外基质的变化、减轻肺气肿病变、改善其肺功能。
间充质干细胞以骨髓组织中含量最为丰富。
骨髓间充质细胞具有以下特性：
（1）具有强大的增殖能力和多向分化潜能，在适宜的体内或体外环境中可分化为多种细胞。
（2）在衰老损伤部位分泌多种具有生物活性的因子：如神经生长因子、血管内皮生长因子、血管内皮生长因子受体2、碱性成纤维生长因子等。
（3）具有免疫调节功能：运用与其他细胞相接触传导信号、和将自身具有良好功能的结构转移到受损细胞（如线粒体的转移）等方式，起到免疫调节、抗凋亡、血管生成等作用。
（4）具有来源方便，易于分离、培养、扩增和纯化，多次传代扩增后仍具有干细胞特性，异体移植排异较轻，不存在免疫排斥的现象。
而在连续低氧条件下生产的人骨髓间充质干细胞能力更强，在治疗慢性阻塞性肺疾病中发挥的作用会更大。
目前，已有越来越多的临床研究探讨了干细胞治疗慢性阻塞性肺疾病的安全性和有效性，并且取得了很大的突破。相信有一天，干细胞治疗慢性阻塞性肺疾病将会取得更大的进展，为更多患者缓解疾病痛苦和改善生活质量。
06 疾病预防与健康管理
不仅是慢阻肺患者，我们所有人都需要对自身进行相关的疾病预防与健康管理。
1.戒烟
吸烟是导致COPD的主要危险因素，不去除病因，单凭药物治疗难以取得良好的疗效。因此阻止COPD发生和进展的关键措施是戒烟。
2.减少职业性粉尘和化学物质吸入
对于从事接触职业粉尘的人群，如煤矿、金属矿、棉纺织业、化工行业及某些机械加工等工作人员，应做好劳动保护。
3.减少室内空气污染
避免在通风不良的空间燃烧生物燃料，如烧柴做饭、在室内生炉火取暖、被动吸烟等。
4.防治呼吸道感染
积极预防和治疗上呼吸道感染。秋冬季节注射流感疫苗；避免到人群密集的地方；保持居室空气新鲜；发生上呼吸道感染应积极治疗。
5.加强锻炼
根据自身情况选择适合自己的锻炼方式，如散步、慢跑、游泳、爬楼梯、爬山、打太极拳、跳舞、双手举几斤重的东西，在上举时呼气等。
6.呼吸功能锻炼
COPD患者治疗中一个重要的目标是保持良好的肺功能，只有保持良好的肺功能才能使患者有较好的活动能力和良好的生活质量。因此呼吸功能锻炼非常重要，可通过做呼吸瑜珈、呼吸操、深慢腹式阻力呼吸功能锻炼、唱歌、吹口哨、吹笛子等进行肺功能锻炼。
7.耐寒能力锻炼
耐寒能力的降低可以导致COPD患者出现反复的上呼吸道感染，因此耐寒能力对于COPD患者显得同样重要。可采取从夏天开始用冷水洗脸；每天坚持户外活动等方式锻炼耐寒能力。
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