科学研究揭示—间充质干细胞治疗卵巢早衰的4种潜在机制

   卵巢早衰(POF)是指女性40岁之前出现至少4个月以上闭经,并有2次或以上FSH>40 IU/L(2次检查间隔1个月以上)和雌二醇水平<73.2 pmol/L,并伴有不同程度的围绝经期症状。由于多种病因出现卵巢功能衰竭,被认为是导致不孕的“不治之症”。


   常见症状有:潮热多汗、面部潮红、性欲低下、闭经、不孕等。

   卵巢早衰,会影响女性一生,卵巢是女性重要的性器官,承担着重要的使命。它不仅会产生并排出卵子,还会分泌多种激素(雌激素、孕激素、雄激素等),而这些激素与女性的生殖系统、骨骼系统、心脑血管系统密切相关。

   卵巢一旦有问题,女性不但容易衰老,全身健康问题都会随之而来。一般来说,女性在45-50岁左右步入更年期,但是现在越来越多年轻的女性提前进入更年期状态。尤其是那些在城市中生活、工作压力大的女性,加快了她们卵巢早衰的步伐。表现为皮肤的干燥衰老、皱纹满布、色斑沉着等,平时还会伴有失眠焦躁、情绪波动、潮热出汗、月经不调等。30多岁的女人,50多岁的卵巢,容颜与身体的迅速老化,让她们痛苦不已。

   近年来,科学家们已经能通过干细胞来干预卵巢早衰,使不孕女性重获繁衍能力。间充质干细胞(MSCs)是卵巢早衰临床治疗研究中最常用的干细胞类型。

   2018,我国采用间充质干细胞治疗技术,迎来了干细胞治疗卵巢早衰临床试验诞生的首个健康宝宝。




卵巢早衰:传统方法尚无法有效治疗


根据全球统计数据,在年龄40岁以下的女性人群中,约1%会受到卵巢早衰的困扰,且卵巢早衰的发病概率呈现上升趋势,这与生活节奏加快、生活压力增大存在一定的相关性。目前的一些传统措施,对于卵巢早衰还没有明显的治疗效果,如何让卵巢“回春”,是患者们最大的希冀。


    那么,间充质干细胞是如何在治疗和修复卵巢中发挥作用的?近期,Front Endocrinol杂志发表的文献阐述了间充质干细胞治疗卵巢早衰的4种潜在机制,让大家可以进一步了解间充质干细胞是如何化身“送子观音”,帮助女性卵巢重回“年轻态”、早衰家庭实现生育梦

   近年来,干细胞的再生和免疫调节特性已经在卵巢在内的不同组织中取得了成功的测试。大量研究指出干细胞在POF治疗中的有效性,涉及的干细胞种类包括羊水间充质干细胞、脐带间充质干细胞、骨髓间充质干细胞等,这些干细胞通过旁分泌效应分泌大量可溶性因子和趋化因子,参与免疫调节、抗纤维化、调节血管生成等。以下内容将具体介绍间充质干细胞治疗卵巢早衰的4种潜在机制。



机制一:调节卵巢血管生成



   研究发现,卵巢早衰动物模型接受MSCs移植后,卵巢壁龛中血管生成增加,改善了周期性发生的愈合过程,可能有利于卵巢的恢复。干细胞产生的因子如血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子-2(FGF2)和白细胞介素-6(IL-6),在体外和体内都能促进动脉生成,MSCs显著增加移植卵巢的血管生成和血液灌注。




机制二:促进卵泡生存和防止颗粒细胞凋亡



   卵巢早衰症患者卵巢内卵泡数量显著减少。研究发现,MSCs可通过分泌血管生成素(ANG)等蛋白促进卵泡生存,使用ANG抗体中和间充质干细胞分泌的血管生成素后,可以观察到卵泡存活率显著下降。



   此外,MSCs还可以降低颗粒细胞的凋亡。有报道称,与BMSCs共培养可降低颗粒细胞中促凋亡蛋白P21和Bax的水平,增加原癌基因c-myc的水平,观察到BMSCs培养液中存在不同的细胞因子VEGF、HGF、IGF-1,可减少体外和体内颗粒细胞的凋亡,促进其增殖。




机制三:免疫调节




   MSCs具有强大的免疫调节功能,通过释放多种活性物质纠正免疫失衡。可调控不同免疫细胞群之间或促炎和抗炎细胞因子之间的平衡,可通过调节巨噬细胞、调节性T淋巴细胞和相关细胞因子的数量,在卵巢微环境中发挥免疫调节特性。此外,MSCs在移植后降低了卵巢中的SOD歧化酶,这表明卵巢生态位的恢复也可能是由于对这个微环境中氧化应激的调节。



机制四:抗纤维化


   在MSCs移植后,卵巢中胶原水平下降,表明这些细胞在卵巢损伤恢复中的作用机制可能还包括抗纤维化作用。事实上,MSCs可以抑制成纤维细胞的增殖,减少细胞外基质沉积,这种抗纤维化作用与一些可溶性因子有关,如HGF、肾上腺髓质和碱性成纤维细胞生长因子(BFGF)。



   卵巢功能不全是影响年轻女性的一种常见疾病,对患者的生殖能力有很大的影响,目前尚缺乏有效治疗手段。目前已有大量研究揭示了干细胞对于卵巢早衰的潜在治疗效果,其机制也在不断被揭示,这些对于未来设计可行的、侵入性更小的临床方案至关重要。未来,随着更加全面、大规模的临床试验的开展,干细胞治疗卵巢早衰的临床应用也将离普罗大众更加近。